Ob alle morphologischen Eigenschaften eines Lebewesens - die ja auch alle vererbt werden - sich in der Kombinatorik der Nukleotide widerspiegeln, ist sehr zweifelhaft. Der Kausalzusammenhang ist jedenfalls unklar. Die Zahl der Informationseinzelheiten, die durch die möglichen Anordnungen der Nukleotide in der DNS gespeichert werden kann, ist zwar unvorstellbar groß; trotzdem muß man zweifeln, ob diese Zahl ausreicht um alle morphologischen Einzelheiten des Körperbaus eines Organismus wiederzugeben.

Eine einfache Rechnung möge das illustrieren. In der DNS einer menschlichen Zelle sind - sagen wir - 5 Milliarden Nukleotide enthalten. Nehmen wir an, die 4 Sorten seien zu gleichen Teilen vertreten. Die Anzahl der Anordnungsmöglichkeiten in sämtlichen Chromosomen ist eine Zahl mit 3 Milliarden Nullen. Das menschliche Gehirn enthält 10 Milliarden Zellen, Neuronen genannt, die in der kompliziertesten Weise dureh Nervenstränge verbunden sind. Von jeder dieser Zelle gehen rund 100 Nervenstringe aus. Nehmen wir der Einfachheit halber an, es seien je zwei Neuronen paarweise verbunden. Die Zahl der Verbindungsmöglichkeiten allein ist schon eine Zahl mit 10 Milliarden Nullen. Und hierbei ist die Kompliziertheit des Gehirns stark untertrieben, und von anderen Körperteilen war gar keine Rede. Es ist also unmöglich, daß jede morphologische und anatomische Einzelheit in der DNS ausgedrückt ist. Eine kleine Änderung in der DNS muß schon größere anatomische oder morphologische Änderungen zur Folge haben.

Der morphologische Bau eines höheren Tiers ist im einzelnen derartig kompliziert, daß man kaum annehmen kann, daß die gesamte Information darüber in einigen, wenn auch noch so komplizierten Molekülen enthalten sein kann. Manche Biologen hahen auch die Ansicht vertreten, daß die vererbten morphologischen Eigenschaften ihren Sitz im Zellplasma hahen.

Es ist gar nicht möglich, daß der komplette Organisationsplan der Zellen im einzelnen in den Genen codiert ist; denn die Zahl der Zellen eines Säugetiers übersteigt um ein Vielfaches die Zahl seiner Gene, ja sogar die Zahl seiner Genbausteine. Das menschliche Gehirn zum Beispiel umfaßt allein etwa 10 Milliarden Nervenzellen, von denen jede wiederum durch etwa tausend bis zehntausend Kontakte (Synapsen) mit anderen Nervenzellen verschaltet ist. Diese Verschaltung ist organisiert, und die Existenz einer solchen Organisation ist die Grundlage der Funktion des Gehirns. Das menschliche Genom besitzt jedoch nur etwa 3 Milliarden Nucleotide, von denen nur wenige Prozent zur Codierung der zirka 50 000 Proteine des menschlichen Organismus herangezogen werden. * (Kursiv vom Verfasser)

In Gurdon's experiments (Gurdon, 1970, 1971) transplantation of amphibian nuclei convincingly demonstrated that factors in the cytoplasm regulate nuclear function. For instance, autoradiography showed that the neurula stage nucleus which synthesizes all types of RNA's will terminate this synthesis 1 h after its transplantation into egg cytoplasms. RNA and DNA synthesis rates were determined with the aid of labeled precursors (Table 3).

As seen in this table, the activity of the transplanted nucleus corresponded to the condition of the cytoplasm into which this nucleus is transplanted. The polyacrylamide gel of the RNA's synthesized by this nucleus demonstrates that this RNA synthesis is controlled by the surrounding cytoplasm.

It has been pointed out (Nagl 1979) that gene products cannot control differentiation and morphogenesis as basic mechanisms as their transcription requires a regulator itself, which is again a gene product and therefore requires regulators, etc., ad infinitum. Also, hormones can only "regulate" (better "induce" or "amplify") some events if the cell provides a receptor, i.e., the cell is already differentiated. These and many other aspects of developmental biology and regeneration indicate the necessity of regulatory information which is different from the genetic information. This opinion does not exclude the fact that hormones induce competence and hence the formation of further receptors, and that, in a determined or predifferentiated cell, autoregulative mechanisms are effective, as in bacteria.

...a link, currently neglected, is required to bridge the realm represented by the genetical information and that of the living organisms (Schützenberger, 1967).

(p. 402:) Probably the various extranuclear factors in the embryonic substrate exert functions which are so essential to the normal cause of epigenesis that very slight variations may have deleterious effects. This circumstance must seriously hamper the study of their inheritance.

...now it is claimed by many that all biological information resides in the genome. That this statement is made at all is astounding, because it is so easily refuted.(...lit.).

I will stress that the structural information "to be a cell" is contained in the fertilized egg, and is transmitted to other cells through cell division. The information required for cell division presupposed the existence of a cell, but that is not enough, further necessary information is embodied in the centriole, which usually is supplied by the fertilizing sperm. Cell and centriole are indispensible elements in the process of cell division, but they are assisted by other elements at lower levels of organization, like microtubules and actin filaments.

It is a generally accepted dogma that, barring mutations, the genes are faithfully reproduced during mitosis, and that consequently the genomes are identical in all nuclei in any individual organism. On this premise it follows that the phenomenon of cell differentiation must be governed by extragenomic, and most likely by extranuclear factors. [weitere Punkte beim Verfasser]

...the possibility remains open that further classes of cytoplasmic genes may exist, beyond those in chloroplasts and mitochondria, of DNA's associated with other cytoplasmic organelles, Structures, or membrane systems.

(p. 365:) Indeed, it is a reasonable hypothesis that additional DNA's may yet be found in the cytoplasm associated with particular membrane fractions such as the plasma membrane, Golgi apparatus, and endoplasmatic reticulum, just as DNA's have been associated with chloroplasts and mitochondria. Such DNA's could play a part in maintaining the specificity of various membranes of the eukaryotic cell by coding for special proteins, and these in turn could permit or block the insertion of other components from the surrounding cell sap during membrane growth.

Because we cannot offer a functional aspect, we do not wish to speculate further on the possibility that cytoplasmic DNA is a possible carrier of information across the nuclear and cellular membranes and results from gene amplification during cell differentiation, etc. Nevertheless, the reported undermethylation of cytoplasmic DNA is a most remarkable feature in view of recent studies indicating that DNA methylation is a key event in control of gene function.

...the best-documented example of cytoskeletal inheritance comes from studies of Paramecium, a large single-celled organism whose surface is covered with rows of motile cilia. Normally, all of the rows are aligned in parallel, enabling a highly coordinated beating of the cilia. By experimental manipulations, it is possible to disturb this pattern and produce some inverted rows of cilia that beat in the opposite direction to that of their neighbors. Once established, such altered patterns are passed on to the cells of successive generations, apparently forever. This form of heredity has nothing to do with DNA: the modified cells inherit a particular pattern of ciliary rows via their cortical cytoskeleton.

The ability to inherit directly a particular cytoskeletal organization could have far-reaching consequences for the morphogenetic processes responsible for shaping the adult body plan of an organism. A clear example is seen in the development of the snail Limulaea peregra, whose coiled shell is genetically determined to be either a right-handed or a left-handed spiral. The handedness of the adult is observable as early as the eight-cell stage of development, in the asymmetric pattern of cell divisions known as spiral cleavage. This handedness of the embryo is determined by a slightly skewed position of the mitotic spindle during the early cleavages, which in turn is determined by maternal inheritance: the genotype of the mother snail (whether right- or left-handed) determines the form of the egg, independent of the form of her own shell. In the course of oogenesis, a factor is presumably produced by the mother snail that specifies the position of the mitotic spindle in the mature egg, and this factor determines the handedness of the embryo independent of the embryo's own genes.

Examples such as these show that the cytoskeleton of one cell can influence that of its daughter cells and affect the morphology of an entire organism. How such organizational information is propagated from cell to cell is still a mystery. (Kursiv von den Verfassern.)

Absichtlich hat diese Zusammenstellung bisher das Vorhandensein von genetischem Naterial ("Plasmagene") im Zytoplasma übergangen. Das wenige, was darüber bekannt ist, spricht nicht für eine große evolutive Rolle, so wichtig es auch für die Physiologie der Organismen sein mag.

Vor 10 Jahren wäre es noch erforderlich erschienen, die Frage einer evolutiven Bedeutung nicht-mendelnder Erbphänomene ausführlich mit Beispielen zu diskutieren. Aus dem Pflanzenreich hätten die Fälle von erblichen Plastiden- und Plasmonunterschieden behandelt werden müssen, die vom Zellkern weitgehend unabhängig sind. Die von DARLINGTON (1939) allgemein als "Plasmagene" bezeichneten plasmatischen Bestandteile mit Nukleinsäurecharakter gehören hierher. Konkreter wären als Beispiele aus dem Tierreich bei Paramecium der "killer-Faktor" und seine Mutationen sowie die "mate-killing"-Eigenschaft anzuführen, die plasmatisch, aber nicht unabhängig von Kerngenen vererbt werden. Bei Drosophila sind es die biologisch und genetisch äußerst interessanten Phänomene der CO₂-Empfindlichkeit als ältestes Beispiel plasmatischer Vererbung bei einem tierischen Vielzeller (L'HERITIER und TEISSIER, 1937) und die Wirkung bestimmter "sex-ratio"-Faktoren (SR). Sie alle erfüllen zwar eindeutig die Bedingungen extrachromosomaler Vererbung, jedoch sind für das killer-Merkmal, die CO₂-Empfindlichkeit und die SR-Faktoren experimentell übertragbare infektiöse Agenzien als Ursache nachgewiesen worden: bei den beiden ersten sind es Partikel von Virusnatur, beim SR-Phänomen eine Spirochaete. Im letzten Fall steht eine exogene Infektion außer Frage, bei den anderen ist sie in Betracht zu ziehen. Es ist aufschlussreich, wenn bei dieser Lage in der Monographie über die "Extrachromosomale Vererbung" von JINKS 1967 geschrieben wird: "Bisher haben in der Natur vorkommende Plasmonunterschiede im Tierreich nur bei einer Art nachgewiesen werden können, der Stechmücke Culex pipiens. Gemeint sind die subtilen und informationsreichen Analysen von Kreuzungen geographischer Rassen dieser Art durch LAVEN (1967) mit dem Ergebnis reziprok unterschiedlicher Kreuzbarkeit und einer unterschiedlichen Bedeutung der weiblichen und männlichen Gameten für das Cytoplasma der Zygote.

Früher und wohl auch heute noch waren bzw. sind viele Biologen - noch unter dem Einfluß von PLATE - überzeugt, daß die im meso- und makrophyletischen Geschehen entstandenen Erbunterschiede auf Unterschieden im Plasmon beruhen, während die intraspezifischen Differenzierungsprozesse einem kerngebundenen Mutationsprozeß zugesprochen werden. Diese Auffassung ist heute als irrig erkannt. Sie beruhte auf einer ungenügendem Kenntnis des Verhaltens reziproker Bastarde bei den entsprechenden Kreuzungsansätzen.

Trotzdem kommt den plasmatischen Unterschieden, also dem plasmatischen Mutationsprozeß im Evolutionsgeschehen in einer Hinsicht sicherlich hohe Bedeutung zu. Unverträglichkeiten zwischen verschiedenen Genotypen und Plasmatypen bei Rassen- oder Artkreuzungen sind mehr oder weniger strenge Kreuzungsbarrieren. Sie tragen zur genetischen Isolierung solcher Gruppen bei. Die Plasmonunterschiede wirken also als Isolationsbarrieren. Wahrscheinlich sind die bekannten Ergebnisse in den Rassen- bzw. Artkreuzungen mit den Schmetterlingen Lymantria (GOLDSCHMIDT, 1934) wie Solenobia (SEILER und PUCHTA, 1956) mit der Entstehung fortpflanzungsfähiger, weil intersexer Nachkommen Beispiele dafür. Für die Entstehung neuer taxonomischer Unterschiede sind jedoch plasmatische Divergenzen nach heutiger Auffassung bedeutungslos.

It is now realized that the cytoplasm can affect disease reaction, e.g. in corn, and has a role in the evolution of higher plants.

There must be a close relationship between cytoplasm and nucleus, in which even a small change (mutation) in the nucleus has to be compatible with cytoplasm for adaptation.

...the evolution of plant species must be the result of coordination of hereditary units, genome and plasmon.

Both the nuclear genotype and the cytoplasmic factors are capable of change, and there is no way of knowing now which was the initiator of change and which the respondent. A given change in mitochondrial or plastid genotype could have become established only if the nuclear genotype was preadapted to it or if a nuclear adaptation followed rapidly.

Irrespective of which changes first, the interaction results by its nature in a more conservative evolutionary process than any component might undergo if it evolved independently. Some types of nuclear or cytoplasmic mutants that might otherwise have been evolutionary successes have probably not been established because they could not collaborate well with the population of other factors present in the cell at the time in question. The response of one part of the total cellular genotype to change in other parts may well be one of the limitations to the evolution of the organism.

The focus is on the fact that the fitness of the organism to survive here is determined by the interactions among its diverse genetic centers, all of which are acted upon during selection and none of which can respond independently of the others.

Thus, if a chromosomal mutant is produced that conditions better disease resistance in a plant, natural selection might ordinarily favor that mutant in the population so that it would become the "wild" type. It must pass a test first, however: The enzyme produced by it must not interact unfavorably with the enzymes encoded by the mitochondrial genes * or the plastid genes, for if it does the mutant plant will not survive. A new chromosomal mutant that might otherwise be favorable to the survival of a mouse will be established in a wild population only if it interacts well with mitochondrial gene products and if it does not activate the leukemia or the mammary tumor viruses that are latent parts of the mouse's normal inheritance.

Conversely, a new mutant form of mitochondrion that can divide more rapidly than its brethren might show up in a plant cell and could become the established sort. If the rapid reproduction occurs at the expense of poor interaction with the chromosomal gene products or plastid gene products, the mutant mitochondrion might well destroy the cell and so never survive in the plant. If it survived, however, its effect might be that the plant would not reproduce and hence the mutant mitochondrion would be lost to the population. The evolution of each organelle, therefore, puts constraints on the evolution of each other organelle even as the changes of the environment affect them all.

Es steht seit Jahrzehnten fest, daß der Zellkern keineswegs der einzige Träger genetischer Information ist, sondern daß auch im Plasma Faktoren vorhanden sind, die einen beträchtlichen Einfluß auf die Vererbungsvorgänge und damit auf die Evolution haben.

(pp. 122/123:) Es ist erwiesen, daß von extrachromosomalen genetischen Faktoren wichtige Eigenschaften der Pflanze, wie die Gynodiözie, das Wachstum, die Wuchsform, die Verzweigung, die Blütenbildung, die Geschlechtsform, der Photoperiodismus, die Vitalität sowie zahlreiche physiologische Eigenschaften mitbestimmt werden können (Hagemann, 1964). Sie müssen daher für die Evolution größte Bedeutung haben können, und so ist die Frage nach dem genetischen Verhalten recht wesentlich.

(p. 127:) Schon die Untersuchungen von F.v.Wettstein haben gezeigt, daß Genotypus und Plasmotypus bei der Herausbildung der Merkmale eng zusammenwirken. Eine Disharmonie zwischen diesen beiden Elementen der Vererbung kann sich im Phänotypus des betreffenden Individuums auswirken und zu Störungen im physiologischen Verhalten führen.

...[Es] hat sich verschiedentlich gezeigt, daß die Einlagerung eines Genoms in ein fremdes Plasmon bei bestimmten Genen eine Steigerung der Mutationsrate mit sich bringen kann (Kihara, 1951; Michaelis, 1953).

If differences between more widely separated groups depend more often on differences in cytoplasmic determinants than those between less widely separated groups, we must recognize a process of macro-evolution which differs from micro-evolution in depending characteristically on cytoplasmic as well as genic changes. It could not therefore be a simple extension of the evolutionary changes which have been studied and shown to depend essentially on nuclear adjustments.

But to be useful as a hypothesis, it must be open to test by accumulation of appropiate evidence. The danger would he in invoking the supposed novelty always at a point beyond which information and experience will carry us, so that it would be permanently immune from test. It would then cease to be a helpful hypothesis and indeed has only to be stated in this form to be discredited.

...however important nuclear changes may be in the process of differentiation, they themselves must always be the consequences of some other antecedent cause. The cause of their occurrence would thus seem to lie outside the chromosomes, in fact in the cytoplasm to which we must turn now.

Hierfür verbleibt nur die Annahme, daß die Arten von der Umwelt Eindrücke, Impulse erhalten, die sie registrieren und über anscheinend beliebig lange Zeiträume magazinieren können. Und diese Registrierung von Umweltimpulsen kann selbstverständlich nur stofflich erfolgen. Sie muß auch von Generation zu Generation weitergegeben werden können. Man könnte dies als das materielle Gedächtnis der Organismen bezeichnen. Und wo diese Impulse regestriert und magaziniert werden können, diesbezüglich gestatten die mitgeteilten Kreuzungsergebnisse nur eine Möglichkeit: Es können weder die Gene, noch die Progene in Frage kommen, sondern nur das Plasma.

...the implication that DNA is an almost unique repository of 'information' within the cell appears to arise either from ignorance of cell function or from a misunderstanding of information theory according to which 'information' can be contained not only in words and other linear combinations of alternative symbols, but in any non-random structure. Hence, in a living cell 'information' can be, and is, also contained in other cell molecules and structures derived from them.

In some respects, the pattern of transcriptional activity on lambrush chromosomes does not seem to be typical of an ordinary somatic cell. First, all the loops are usually heavily transcribed, and many produce unusually long primary transcripts. Second, highly repeated DNA sequences that are thought not to be transcribed in normal cells are transcribed from some lambrush loops (Figure 8 - 103). Finally, at least in Xenopus, most of the enormous transcriptional activity of the lambrush chromosomes seems not to lead to mRNA production, since all of the stored mRNA molecules for the egg have already been made by the time the lambrush chromosomes reach their largest and most active phase. Thus, the function of much of this activity is mysterious and may be unique to the oocyte.